Fundada em 1838, Paranaíba teve importante papel na Guerra do Paraguai, pois foi rota de apoio logístico para a fuga dos civis envolvidos nesse conflito. A cidade é equidistante e a meio caminho entre Campo Grande e Uberlândia (MG) (dois importantes centros regionais e de serviços do Cerrado Brasileiro), ficando a pouco mais de 400 km de distância de cada uma. É portanto um importante entreposto comercial para quem costuma transitar entre essas duas cidades.

Com a multiplicação do número de habitantes nas fazendas e no povoado, e também com a intensificação do comércio com as províncias vizinhas, a Freguesia torna-se ponto de passagem obrigatório a quem cruzava o sertão mato-grossense em direção a Cuiabá. Daí que, em 04 de julho de 1857, Sant’Anna do Paranahyba era elevada à categoria de Vila (município), adquirindo maior autonomia administrativa, e consequentemente maior protagonismo na Província de Mato Grosso.

Paranaíba é uma expressão da língua geral meridional que significa "rio ruim" (paraná = rio; aíba = ruim). Designa o rio de mesmo nome, que banha a cidade.